El río Grande de Santiago (también, Santiago Totolotlán o simplemente Santiago), es un río que está localizado en el Occidente de México. Nace en el lago de Chapala, a una altitud 1524 metros, y discurre por los estados mexicanos de Jalisco y Nayarit, siendo su frontera a lo largo de unos 30 km. Tiene una longitud de 562 km y drena una cuenca de 76 400 km².En él se encuentran las presas El Cajón (2007), Aguamilpa (1994) y Santa Rosa (1964). La reguladora San Rafael y la derivadora El Gileño.
Considerando una de sus fuentes, el río Lerma (708 km), el sistema fluvial río Lerma-lago Chapala-río Santiago, es el segundo río más largo de México, con 1.281 km (562+11+708) si se considera desde su nacimiento hasta la desembocadura en el océano Pacífico.
Poco después de salir del lago de Chapala pasa por Ocotlán, y poco antes de pasar cerca de Guadalajara forma la cascada o salto de Juanacatlán, entre la población de este nombre y la de El Salto, con 15 m de alto y 130 de ancho. Es aquí donde comienza a formar una serie de barrancos, que se extiende hasta casi salir de la sierra Madre Occidental. Luego pasa por la presa Santa Rosa, poco después pasa a 6 km de Tequila, donde se le conoce como Lerma-Santiago.
Ya en Nayarit, antes de pasar cerca de Tepic (a 47 km en línea recta), está la cortina de la presa El Cajón. Aguas abajo, a unos 60 km, se llega a la presa de Aguamilpa (inaugurada en 1997), y luego a la localidad de Yago, y más tarde por Santiago Ixcuintla. Desemboca en el océano Pacífico, en Nayarit, a 21 km al noroeste de San Blas (en el mismo estado), creando zonas extremadamente fértiles y aptas para la agricultura.
Tiene numerosos afluentes, entre los que destacan: el río Verde, el río Juchipila (Zacatecas), el río Huaynamota (280 km, en Nayarit), y el río Bolaños (360 km, en el límite estatal) entre otros (los cuatro afluentes por la margen derecha).
Desde la Presa Santa Rosa hasta el comienzo del vaso de la Presa de Aguamilpa corre en dirección predominante al noroeste, para luego virar al suroeste.
La contaminación del río santiago cada año es investigada, para iniciar el saneamiento de este gran afluente, que lleva sustancias altamente tóxicas así como metales pesados como el arsénico y el plomo, sin embargo hasta hoy en día después de más de 40 años, el río santiago sigue sin saneamiento alguno recibiendo las descargas residuales de la zona metropolitana de guadalajara y municipios a su paso; así como infinidad de descargas industriales altamente contaminantes.
El impacto al subsuelo es un hecho, y aun no se define el tiempo para la recuperación de este río si es que algún día llega a darse la limpieza .